自闭症发病或与免疫、肠道菌群相关,系统治疗全身症状可改善预后

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  近年来,孤独症谱系障碍(ASD,又称自闭症)发病率急剧上升,美国的孤独症谱系障碍患者在20年间增加了20~60倍,我国自闭症患儿的发病率也在不断攀升,给家庭和社会带来沉重负担。北京协和医院风湿免疫科尤欣教授带领团队经过多年潜心研究,临床疗效反推科研方向,提出:自闭症的发病与免疫紊乱和肠道菌群失衡相关,针对患儿的全身症状进行系统治疗,将改善自闭症的预后。

  自闭症是如何引起的

  越来越多的研究证实,自闭症的发病不能单纯用遗传来解释,环境因素在自闭症发病的权重可能占到55%以上,也就是说“在一定遗传背景的基础上,是环境最终叩响了扳机”。

  其中,固有免疫系统和获得性免疫系统异常在发病机制中占有重要作用。尤欣介绍,自闭症患儿的抗原递呈细胞、B细胞和T细胞的数目、功能与神经发育正常儿童不同。大多数孩子在婴幼儿期出现免疫力低下的表现——易感染,免疫球蛋白G和免疫球蛋白A低于正常范围。也会出现免疫紊乱的表现——严重的食物不耐受、特应性皮炎、针对肠道和脑组织的多种抗体、川崎病等免疫病病史,或有过敏性疾病、免疫性疾病的家族史等。此外,从治疗反应看,丙种球蛋白等免疫治疗可以显著改善自闭症的核心障碍。因此,免疫异常是自闭症的主要发病机制之一。

自闭症发病或与免疫、肠道菌群相关,系统治疗全身症状可改善预后

尤欣教授发表在《中华儿科杂志》上的综述清晰阐释了孤独症患儿体内的免疫异常

  大多数自闭症患儿(有研究报道称高达90%)并发消化道症状,包括便秘、腹泻、打嗝、嗳气、腹胀、腹痛、反流、干呕等。现在的医学观点普遍认为,肠道是最大的免疫器官,肠道菌群功能强大,除了驱动免疫成熟和维持免疫稳态,还在合成必需维生素、氨基酸、神经递质、神经调节因子方面起着主要作用,并且调节代谢与营养,生物拮抗与防御感染,影响循环和神经发育。

  自闭症曾被认为是代谢性疾病,患者不仅在婴幼儿期开始出现糖代谢、脂代谢异常,而且普遍存在必需氨基酸代谢紊乱。此外,自闭症患儿还普遍存在维生素代谢的紊乱,包括叶酸、吡哆醇等B族维生素,维生素C,维生素A和维生素K等的全面缺乏。因此,大多数患儿营养不良、容易造成儿童期瘦小,成年期肥胖。自闭症患儿的能量代谢也是突出问题,多有肌张力减弱、线粒体功能障碍。这么多代谢的异常,有可能源于肠道菌群失衡引起的肠道消化和吸收功能障碍。

  七年前,尤欣教授就提出一个新的自闭症发病机制假说:“自闭症的发生可能是在基因易感的基础上,在1~3岁免疫建立的关键时期,由环境因素触发,引起免疫紊乱和肠道微生态失衡,改变了胃肠道和血脑屏障的通透性,导致慢性的中枢神经系统炎症,从而影响神经形成、迁移及突触的建造。以上的多系统受累是患者交流障碍和刻板重复行为的病理生理基础。”

  这些前沿的理念被越来越多的研究证实。从2013年Cell杂志首次提出“肠脑轴”的推测,到2014年尤欣提出自闭症的免疫异常和肠道菌群失衡的发病假说,以及目前全球正在进行的、对自闭症患儿全身多系统的综合治疗,都在临床实践中观察到了明显的疗效。

  治疗自闭症的创新探索

  “从临床疗效反推科研方向”,该团队深入研究了800多名自闭症患者的免疫、代谢、肠道菌群和多系统症状,在研究初期就观察到了饮食干预、免疫和微生态治疗后患者的改善显著,from bedside to bench(从临床到实验室), 因此锁定免疫和肠道菌群的研究方向。

  研究团队积极推动“禁食不耐受食物和饮食干预是自闭症治疗基石”的理念,帮助了很多小龄的自闭症患儿得到明显的改善。目前国际上学说认为,自闭症儿童存在肠道菌群异常是普遍现象,从菌种到菌体数量都与同龄正常孩子存在明显区别。菌群的异常直接影响到孩子对于不同食物的消化与吸收功能。尤欣解释,“当摄入不耐受的牛奶、鸡蛋、糖类及麦类食物后,牛奶等异种蛋白在体弱的自闭症儿童的消化道内不能代谢成小的氨基酸或有营养的成分被吸收,反倒是介于蛋白和氨基酸之间的一个肽段,肽段有阿片(罂粟)样受体的结构,孩子吃了之后就会像吸了大麻一样,会兴奋的来回跑,焦躁多动,难以安静。饮食干预就是让孩子避开对他们身体有害的食物成分,只有这样,孩子的胃肠道和免疫系统紊乱才能慢慢得到修复。”

  在理念推广初期,尤欣率先在特教学校开展饮食干预的宣教和指导,对比干预前后的情况,自闭症患儿的共病和核心症状均有明显变化。虽然饮食干预的操作难度很大,但是已经逐渐被越来越多的家长接受,并克服困难,长期坚持。

  除了饮食干预外,粪菌移植也成为自闭症治疗新热点。2015年尤欣促成了国内第一例自闭症的菌群移植,2016年解放军总医院开展菌群移植治疗自闭症的临床试验,2017年北京协和医院通过伦理审查,以创新项目给予经费支持。现在,全国多个医学团队都已开展菌群移植治疗自闭症的项目,很多自闭症患儿明显受益于粪菌移植,其严重的胃肠道症状和自闭症的核心症状得到显著改善。

自闭症发病或与免疫、肠道菌群相关,系统治疗全身症状可改善预后

医生通过测序和代谢检测筛选出正常肠道菌群

自闭症发病或与免疫、肠道菌群相关,系统治疗全身症状可改善预后

医生将洗涤提纯的菌群通过内镜输入患儿回盲部

  此外,自闭症患者在接受抗感染、丙种球蛋白、改善代谢障碍和甲基化障碍等治疗后,其异常行为均有不同程度的改善,表现为社会行为的增多、出现眼神交流、鹦鹉式语言的消失和对指令的正确接受,语言能力也有显著提高。这提示,进行全身综合治疗是自闭症治疗的有效策略。

  自闭症代表了一大类特殊疾病,对它的深入研究开启了“肠脑轴”的医学新时代。尤欣表示,“我们目前的工作也许还只是盲人摸象,相关的治疗也在不断的探索之中。我在临床实践中观察到:最基本的饮食干预就能帮助很多患者得到改善;积极些的治疗可以使3岁前的孩子得到康复;更积极的治疗可以使6岁前的孩子得到康复。经过这些年的实践,我更加坚信自闭症是可以治疗的。”

自闭症发病或与免疫、肠道菌群相关,系统治疗全身症状可改善预后

  专家介绍:尤欣

  北京协和医院风湿免疫科主任医师,医学博士,教授,博士研究生导师,从事风湿免疫病的临床工作二十余年,擅长诊治疑难杂症。先后在美国耶鲁大学、加州大学圣迭戈分院(UCSD)和美国纽约大学医学院风湿免疫科从事科研工作。作为第一负责人主持多项国家自然科学基金课题,在国际风湿病权威杂志和神经科学杂志发表多篇SCI文章。近七年积极致力于研究自闭症的发病机制和新的医学治疗方法。建立了我国首个自闭症的临床生物免疫学数据库,出版编译书籍《自闭症革命》和《孤独症逻辑》,开展“菌群移植治疗自闭症的临床试验”,获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目“人体微生物组平台建设与应用研究”的资助,建立自闭症诊断模型,提出自闭症治疗的三个阶段。

  图片/尤欣教授提供、孙良

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